收稿日期:2004208227作者简介:郭世萍(1976-山东济宁人,在读硕士,主要从事神经系统影像学研究。审校者:教授,硕士生导师,主要从事神经系统影像学研(审校)(西安交通大学:第一医院医学影像中心,陕西西安710061)摘要:近来分子生物学的研究有力地促进了人们对硒元素和依赖硒的酶的认识,而这种酶是脑功能的调节者。增长的氧化应激已被认为是神经变性疾病的一种致病机理,这类疾病包以及蛋氧酸2亚砜2还原酶都是硒元素依赖性的酶,它们参与抗氧化防御和细胞间氧化还原作用的调节。硒元素在动物体内的耗竭与依赖硒的酶活性的降低有关,在神经变性疾病的模型中,它可以导致细胞的丢失增加。细胞GPx的基因失活,可增加对神经毒素和脑局部缺血的敏感性。反过来由于硒元素供应的增加或过度表达,所导致的GPx活性的增强可改善相同疾病模型的预后。硒蛋白P基因的失活可导致脑中硒含量的显著减少,而这不可通过摄入硒的消耗而实现,硒蛋白P基因失活还可导致运动紊乱和自发癫痫。关键词:硒蛋白;神经?；?激酶中图分类号:Q581;R74511文献标识码:B文章编号:1001-8883(2005)01-0008-041脑中的硒蛋白几种硒酶的活性已在人类或啮齿类动物的脑中被检测出。

然而,仍旧缺乏有关细胞中不同硒蛋白的表现型的系统研究。谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性存在于人类和啮齿目动物的脑中,整个脑的神经元和胶质细胞中都可发现不同强度GPx抗毒血清的免疫反应,包括围绕在黑质变性神经元周围的细胞以及梗塞组织周围的细胞。然而,考虑到谷胱甘肽过氧化物酶序列的高度同源性,需要更加深入细致的研究,除此之外,GPx同工酶中除了GPx4都不能凭借底物特异性加以辨别。虽然,细胞中GPxGPx1近乎无处不在地表达于神经元和星型细胞,但磷脂谷胱甘肽过氧化物酶(PhGPx)GPx4的免疫反应仅集中于神经元。硫氧还蛋白还原酶RrxR)活性存在于人类、小鼠和鼠脑中,但在脑中没有得到TrxR同工酶细胞表现型的有关资料。通过实验室的论证,不同的表现型在功能上可能是相关的。在成年啮齿目动物的视网膜中,rxR被限定在神经元中,硒蛋白P信使核糖核酸在人类、小鼠、鼠和牛脑中已被检测出。在小鼠身上,硒蛋白P免疫反应存在于脑的毛细血管中。尽管SelP最初被认为是主要的血浆硒蛋白,但SelP对脑的作用仍有争论。SelP在脑中是否有自主功能仍需要确认。通过同位杂交技术,经证明了SelPmRNA存在于鼠和牛的小脑的Purkinje细胞中。

在人类的Purkinje细胞中也发现了类似于SelP的免疫反应存在于人类和啮齿目动物脑中的大多数5′2脱碘酶的活性都归因于脱碘酶io2,也称做SelY)。普遍认为,脑从血液中吸收甲状腺素(T4)并就地转化为T3,这就使脑独立于肝脏、肾脏的甲状腺T3的产生机制。Dio2的表达主要被限定于小鼠脑的神经胶质细胞。在人脑中,酶的活性以及Dio1、Dio2、Dio3mRNA的表达已被定量测定,io3蛋白已被发现于鸡的小脑的Purkinje细胞中。对脑来说,式表达于发育和成熟的脑中,这点尤为重要,因为它可以通过内环状脱碘过程使T4和T3失活对活性激素T3的可控利用,这样便在T3受体的水平上调节了甲状腺激素的作用,尤其对子宫内发育的胎儿来说,脑因此受到?；?免受了多余母体甲状腺激素的危害,个脱碘酶的表达谱显示出受几种生理药理因素调节的标记时间、发育过程,区域特异性类蛋氨酸的氧化发生于在体实验,可能与衰老有1995-2006TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.关。SelR对R2蛋氨酸亚砜具有特异性,也被称作蛋氨酸2亚砜2还原酶BsrA是不含硒的对S2MetO特异的蛋氨酸2亚砜2还原酶。

MsrBmRNA的表达和活性在鼠脑中已被证实,但它的细胞表现型仍未报道过。另一方面,MsrA免疫反应多被发现于小脑颗粒细胞以及大的脊髓和海马CA神经元周围的其他神经细胞。MsrB活性也存在于小脑。脑中几种硒蛋白仍未被阐明。例如SelW和它的mRNA在这一器官被检测出。SelN在包含脑在内的各器官中均有表达,这种蛋白质位于内质网中。SelMmRNA在器官中的表达广泛,但在脑中最高,它的亚细胞定位在核周。Sel15mRNA的表达无处不在,包括脑。2神经疾患与硒:实验与临床证据脑中含硒水平的高低是否充分反映于趾甲、血浆、细胞质、红细胞,甚至脑脊液(CSF一说法尚待被证实。尤其,胞质中硒水平在疾病状态下有所减少已被证实。因此,有关外周的硒水平与神经疾患之间相互联系的临床资料应慎重理解对待。目前尚不知道:哪种细胞最依赖(或对何种功能来说)是否所有存在于脑的硒在生物学上都可测得。在大鼠模型中,一些研究人员已经揭示了脑中的含硒水平,强烈依赖于但非完全依赖于SelP的表达,提出与其至少另一种因子在硒转移入大脑中起作用。3癫痫关于神经疾病与硒相关性的最有利的临床资料来自于2个不相关的研究,这些研究暗示孩子身上至少有一种难以治疗的癫痫与血中含硒量低有关。

Weber等在他们研究的病例报告中指出:血浆中硒的含量和血中GPx的活性在患有难以治疗的癫痫的孩子身上明显降低。这一结论没有被很好的接受,因为很多人认为健康人体的血浆硒的含量和血中GPx的活性存在一个较大的波动范围。然而,1994年Ramaekers等指出,同样的病例中这一癫痫可以通过给孩子补充硒而得到控制。最为重要的是,一旦切断硒的供给,这些癫痫会复发,并仅能通过硒的再补充而得到控制。从那以后更多的病例通过补硒得到了成功的治疗,然而这种机能紊乱的根本原因仍在调查研究中。癫痫与硒的联系也可见于完全依赖静脉营养的患者在没有给硒之前有发生癫痫的危险,除非补硒。这些观察结论虽仍未证实,但可通过对缺乏SelP的观察得到支持,这些鼠带有运动失调和偶发性癫痫等神经病症状。因此,这些研究已经使人们开始重新考虑Willmore做的首次关于硒对脑功能作用效果的实验。在亚铁离子诱导的癫痫放电模型中硒的应用已经使得EEG型正?；⒓跎僖揽孔橹Х椒ㄆ拦莱龅淖橹鹕?。不久前,stas等指出在戊四唑诱导的癫痫中,血脑屏障的破坏可通过饮食中硒含量的控制得到减弱。已经发现缺乏硒的小鼠在药物刺激下引起的与更多痉挛发生率有关的癫痫后,海马细胞的死亡率提高了。

值得注意的是,这样一个缺硒的条件可根据其在硒蛋白体系中的位置不同程度地影响所有硒蛋白。4帕金森病一系列证据已经从化学诱导的黑质纹状体损伤模型中整理出来,这些损伤重演了帕金森病的一些特征。氧化应激与多巴胺能细胞的变性有关,这一观点已经被广泛接受, 可能是由于通过MAO2B 甲苯基四氢吡啶(MPTP) 甲基苯丙胺引起的存在于缺硒动物体内的多巴胺能系统的化学损伤均可通过硒的控制而减少。二亚氨 基丁二腈模型鼠用硒作过预处理后可导致脂质过氧 化物产物水平的降低, 以及剂量的依赖性神经行为 抑制改变。在MA 模型中, 硒抵御纹状体内多巴胺 的耗竭。通过对补硒剂量上的控制, GPx的调节可减缓 62OHDA 处理过的小鼠以及 MA 处理过的大鼠和小鼠的神经变性。 然而, 来自帕金森病的临床资料并没有直接暗 示帕金森病与脑脊液中硒水平或血液中的GPx 活性有关。很显然,当前存在一个主要的问题就是没 办法用在体实验测出脑中的硒水平和硒酶活性。在 硒酶活性与帕金森病原之间的联系被否决之前, 该或者说必须比较硒酶的表达和活性在健康人脑和帕金森患者脑(即来源于尸体解剖组织) 中的异同, 或者至少找到适用于在体实验或离体实验分析的合 适的替代标志物, 以反映他们的活性或损失。

硒水平与阿尔茨海默病的活动之间的直接相互关系到目前为止仍未被发现, 但存在与帕金森病同 样的局限性。有趣的是, 组织中观察到TrxR 活性升高, rx的转录水平 却下降的现象。虽然可以建立几种阿尔茨海默病的 动物模型, 但研究人员仍未意识到要研究硒在这模 型中的作用。然而, 伴随最近关于硒和维生素E 1995-2006Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 为防癌制剂的临床实验进行了一项研究,那就是检 测结合硒加上维生素E 的疗法在治疗阿尔茨海默 型痴呆发病上的效果。在这一临床实验被完成之前, 应该准备更多经过精确设计和控制的动物研究以利 于更好地理解这即将获得的临床资料。 6粘液型水肿性克汀病 严重的碘缺乏能引起与神经发育缺陷有关的水 这些缺陷涉及神经元游移能力的缺失,发育不良 的树突的生长以及髓鞘形成的缺陷。这些发育缺陷 的增长是由于甲状腺激素利用和功能在脊髓动物脑 的围产期成熟阶段受到干扰的缘故, 因为甲状腺激 素的生物合成不适当?？送〔〉? 种主要形式很容 易区别: 神经性和粘液型, 二者均起源于碘缺乏这一 背景。

主要由刚果中部观察到的有效证据显示, 粘液 性水肿的形成起因于结合碘与硒的缺乏, 需要另外 通过暴露于营养性甲状腺肿原如异硫腈或致甲状腺 肿素的环境的激发, 可这些均包含在主要的食物中 如树薯粉, 这是这些区域能量的主要来源。 神经性克汀病是不可逆的,它与产后甲状腺肿, “正?！狈⑸湫托粤讲嗦楸?、聋哑, 以及斜视有关 系。当前的假设是母体碘甲状腺激素在胎儿发育早 期供应的不足导致了后代身上不可逆的后天缺陷。 相比较而言, 引起粘液性水肿形成的机能障碍发生 在出生后, 它是由于碘与硒的联合缺乏以及不断增 长的甲状腺肿的致病原给甲状腺带来的持续刺激所 引起的甲状腺的损害而造成的。中国西藏地区存在 的与碘和硒严重缺乏有关的神经性侏儒症支持了这 样一种假说, 即附加因素如甲状腺肿原的暴露加速 了在刚果所观察到的粘液性克汀病的形成。然而, 汀病也并没有被认为仅是由硒缺乏这一单独因素所导致的。 7综合性硒复合物 起初, 合成的化合物依布硒啉被认为是一种 GPx 的模拟物, 但更新的报道已暗示它可通过生理 浓度的T rxR 加强对氢过氧化物以及脂质氢过氧化 物的破坏。由于它是相对脂溶性的, 因此可以通过质 膜和血脑屏障, 又由于它具有普遍的消炎作用, 因此 可以作用在比灰白质抗氧化?；じ叩乃?。然而, 它在中风治疗中的效果也延伸到了依赖硒的酶系统 的药理学潜能。 8硒的细胞效应 硒的不同化学形式可作为抗氧化物作用在中枢 神经系统, 而这些不同的化学形式要么结合入硒蛋 白例如GPx rxR,要么直接作用, 许多生物学效应是通过本身不表现抗氧化性的硒酸盐或硒蛋氨酸得以实现的。此外, 硒酸盐或硒蛋